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了解羥丙基-β-環糊精在伊曲康唑-非布替尼藥物相互作用研究中對非布替尼吸收的影響

2024-06-14
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環糊精是廣泛使用的藥用輔料,特別是用于口服的不溶性化合物,例如伊曲康唑口服溶液,它在臨床藥物相互作用研究中常用于抑制細胞色素 P450 3A。由于環糊精通過與共配制藥物形成包合物起作用,因此,如果在伊曲康唑藥物相互作用研究中,它們與潛在的受害藥物形成強復合物,可能會產生影響吸收的意外后果。這一觀察結果是在布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑非布替尼和伊曲康唑的藥物相互作用研究中得出的,其中,與對照組相比,伊曲康唑組非布替尼血漿濃度 (Cmax) 未出現預期的增加,而伊曲康唑組達到血漿濃度 (Tmax) 的時間有所延遲。體外測定出芬布替尼與羥丙基-β-環糊精之間的結合常數為2×105M-1,芬布替尼穿過Madin-Darby犬腎細胞單層的表觀滲透性以環糊精濃度依賴性方式降低。這一觀察結果在體內得到證實,在五肽胃泌素預處理的狗模型中,芬布替尼與或不與環糊精一起給藥;Cmax降低、Tmax延長和糞便中芬布替尼回收率增加,復制了先前在健康志愿者中觀察到的結果,并支持了以下假設:與環糊精的復合降低了芬布替尼的吸收速度和程度?;谏淼乃幋鷦恿W模型用于將環糊精對芬布替尼表觀滲透性的體外影響轉化為體內對吸收的影響,然后使用狗體內藥代動力學數據進行證實。


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